然而天不遂人愿，打击接踵而来，先是秦王朱樉在洪武二十八年（公元1395年）三月二十日薨于西征途中，年仅四十。据传是被人下毒害死。原因是朱樉借西征之名，在民间搜罗了一百五十余名美貌女子入营，供他淫乐，并将数人折磨致死。其中一名女子怀恨在心，乘其不备，在饮食中下毒，将秦王毒死。
为此朱元璋哀其不幸，怒其不争，对秦王的谥号特下旨说明道：“朕自即位以来，裂土分茅，封建诸子。尔以年长者，首封于秦，期在永保禄位，藩屏帝室。夫何不良于德，竟殒厥身。呜呼！哀痛者，父子之情；追谥者，天下之公义。义之所在，朕何敢私？兹特谥尔曰：‘愍’。”
真是不给秦王留一丝面子，也表明了朱元璋对这个老二又爱又恨的矛盾心情。
但令他万万没想到的是秦王朱樉死后，没过三年，晋王朱?也于洪武三十一年（公元1398年）三月在北征蒙古后，返回太原病逝，也是年仅四十。晋王朱?美目修髯，顾盼有威，智计多变，虽然有些傲娇任性，却深得朱元璋喜爱。
联想到太子朱标、秦王朱樉、晋王朱?三个年长皇子都没活过四十岁，朱元璋已经顾不上这接二连三的白发人送黑发人的锥心之痛了，他认为自己遭到了天谴，难道真的是因为自己杀戮太重，而报应到了子孙身上？下一个倒下的又会是谁呢，是燕王朱棣，还是太孙朱允炆？一想到此处，朱元璋不寒而栗，他急命内官监大太监王德盛前往鸡鸣寺，命方丈德玄法师做一场七七四十九天的水陆道场，来超度亡魂。
五十日后，德玄法师来到乾清宫回拜谢恩，他走进殿中，并不跪下，只是双手合什，口诵佛号道：“阿弥陀佛，陛下宅心仁厚，做了这一场水陆大会，超度亡魂，真乃功德无量啊。”
朱元璋有些身体虚弱，斜倚在病榻之上，对德玄法师回礼道：“大师辛苦了，做了这场水陆大会，朕心安了许多。盖因朕一生杀戮太重，上天降下灾祸，朕已是七十老翁，时日无多，自不惧他，然若应在儿孙身上，那可就大大不妙了。”
德玄法师道：“佛曰：‘放下屠刀，立地成佛。’老衲以为陛下便是现世佛，佛祖定会保佑陛下消灾减祸的。且陛下为古往今来第一奇男子，那秦皇汉高，尚不能比肩。万民称颂，亘古未有。”
朱元璋笑了，道：“你这个老和尚，倒是生了一张巧嘴，惯是哄人开心。”
德玄法师微一颔首道：“阿弥陀佛，出家人不打诳语。”
朱元璋一指旁边侍立的朱允炆道：“这是太孙朱允炆。”
德玄法师又是双手合什，见礼道：“阿弥陀佛，老衲见过太孙。”
朱允炆还礼道：“见过大和尚。”
德玄法师将朱允炆上下打量了一番，只见他眉清目秀，唇红齿白，一派富贵气象，只是头颅长得偏向左边，盖因小时候睡觉喜欢右侧卧睡。
朱元璋对朱允炆道：“太孙，你暂且退下，朕与老和尚说会儿话。”
朱允炆道声遵命，便退了下去。大殿之上，只剩下朱元璋和德玄法师二人。
朱元璋对德玄法师道：“听闻老和尚擅于相面，今日见过太孙，你看他寿数几何？”
德玄法师微微一笑道：“那都是坊间传闻，不值一提。然老衲观太孙不是个夭寿之相，至少坐四望五。”
朱元璋苦笑道：“至少比他的几位叔叔们好些，在帝王中也不算短命了。”
朱元璋又问：“然国运如何？”
德玄法师正色道：“国运昌隆。”
朱元璋欣慰的点头道：“那就好。”
德玄法师又跟了一句道：“太孙与佛有缘。”
朱元璋不解道：“与佛有缘，这是何意？难道如梁武帝舍身出家？”
德玄法师摇摇头道：“说不准。太孙天庭饱满，地阁方圆，本来面相是极好的，应有个圆满之局，然头颅偏左，俗称半边月，阴晴不定，难以预料。”
朱元璋倒抽了一口凉气，道：“那大师这如何化解？”
德玄抬头思索半晌，道：“天道莫测，事在人为。一切都是未了之局，老衲会送几套僧衣入宫，太孙时不时沐浴斋戒，身着僧衣，口诵佛号，或可免灾。”
朱元璋道：“好，你即刻去办。”
又熬了几个月，朱元璋终于到了油尽灯枯的时候，他知道自己时日无多了，急招驸马梅殷入宫。
驸马梅殷为宁国公主朱五秀之婿，宁国公主名义上也是马皇后所生，排在朱棣之后，与诸位哥哥关系融洽。驸马梅殷是开国功臣汝南侯梅思祖之侄，为人恭谨敦厚，腹有谋略，弓马便给，遂被选为驸马，在十六位驸马中，朱元璋尤爱梅殷，在梅殷任职山东学政之时，曾称赞他精通经史，堪为儒宗。梅家也以此为荣。
梅殷入得宫来，参见朱元璋，行五叩首礼罢，站起身来。只见他身长六尺，面如冠玉，三绺长髯，循循有古君子之风。朱元璋躺在病榻之上，唤他走到床前，伸出瘦骨嶙峋的手，拉住他，发出微弱的声音道：“你为人老成忠信，可托幼主。”
梅殷俯下身去，安慰道：“陛下当安心养病，无须多虑。太孙已然成人，治国理政，自有主张。若有驱驰，臣自当效命。”
朱元璋使劲摇摇头道：“你不懂，你不懂。燕王可虑，燕王可虑。”
梅殷愣了一下道：“陛下，臣确实不明白，燕王有何可虑？”
朱元璋长叹一声，道：“傅友德不该死啊，朕当日只是吓他一下，谁知他气性那么大，当场就拔剑自刎了。他一死啊，朝中无人领兵。秦、晋二王又早逝，燕王野心勃勃，今后无人能压得住他了。”
梅殷安慰道：“燕王英武神勇，数次北征，皆获大功，然他忠心耿耿，为国屏藩，陛下多虑了。”
朱元璋使劲拉着梅殷的手道：“万一天下有变，你一定要相助太孙啊。”
梅殷点点头道：“那是自然，臣定效死力。”
朱元璋遂命人拿出一道密旨，道：“你拿回去仔细看。”说罢，闭上眼睛，昏睡了过去。
驸马梅殷只好退出，回到府中，叫来宁国公主，二人在密室之中，拆开那封密旨，一同观看，只见那圣旨上写道：“奉，天承运，皇帝诏曰：‘着天下都司、卫所知晓，宗室之中敢有违大宗者，命驸马梅殷率兵讨之。钦此。’”
梅殷看后，倒抽一口凉气，对宁国公主道：“我是外戚，又不是宗正，陛下如何给我颁下这道圣旨？”
宁国公主娥眉紧蹙，问道：“陛下在颁旨之前，和你说了什么？”
梅殷想了想，说道：“陛下先是说了你为人老成忠信，可托幼主。后又说了燕王可虑。”
宁国公主点点头道：“这便是了。我那三位哥哥，英年早逝，如今在诸王之中燕王最长，且兵强马壮，父皇恐他百年之后，太孙制他不住，你是他姑父，故特命你在暗中助他一臂之力。”
梅殷摇摇头道：“我虽擅使弓马，却一次也未上过战场，恐怕连那纸上谈兵的赵括也不如，如何是久经沙场的燕王对手？况骨肉相争，宜和不宜斗，我又如何相助呢？”
宁国公主一拍大腿道：“夫君，你这句话说得对，骨肉相争，宜和不宜斗，我们只能从中说和，不偏不倚，两不相帮。否则卷入其中，必死无葬身之地。”
梅殷一抖那圣旨道：“这又如何处置？”
宁国公主道：“那只好见机行事了。”
大明洪武三十一年（公元1398年）闰五月初十日，一代雄主朱元璋驾崩于紫禁城西宫之内，享年七十一岁。临终之时，颁下遗诏：
“朕膺天命三十有一年，忧危积心，日勤不怠，务有益于民。奈起自寒微，无古人之博知，好善恶恶，不及远矣。今得万物自然之理，其奚哀念之有。皇太孙允炆仁明孝友，天下归心，宜登大位。内外文武臣僚同心辅政，以安吾民。丧祭仪物，毋用金玉。孝陵山川因其故，毋改作。天下臣民，哭临三日，皆释服，毋妨嫁娶。诸王临国中，毋至京师。诸不在令中者，推此令从事。”
由此遗诏可见，朱元璋真是一片拳拳爱民之心，无愧为草根皇帝，起自寒微，深知民间疾苦。
明太祖朱元璋起自布衣，提三尺剑，乘时而起，豪杰影从，驱除暴元，戡乱摧强，历十五年而成帝业，奄有天下。自汉高祖以后历朝所未有，实中华之一大英雄。而他惩元弊政，严刑峻法，澄清吏治，人民安乐。又置卫屯田，养兵百万，不费民间一粟，实为古代兵制一大创举。但他为了一家天下，屠戮功臣，株连太广，为后面的叔侄相争、靖难之役埋下了祸根。
在朱元璋驾崩后六日，朱允炆登上了皇位，大赦天下，并改元建文，将朱元璋葬于孝陵，谥曰高皇帝，庙号太祖。这下朱元璋、马皇后、朱标一家三口终于在九泉团圆了。